TDP-43の新しい機能の報告

動物実験：進行抑止薬に期待できるかもしれない

名大・生理学研究所・摂南大・愛知医大など、ALSの原因タンパク質TDP-43の新たな機能を発見しての報告が出ました。

現状では

TDP-43タンパク質の機能が低下して、核から脱出し、機能低下したTDP-43が凝集してしまう。そして毒性を持ち筋力低下、そして身体麻痺に進むという認識ですが、現状の治療方法では病状進行の遅延薬に対応でありそれ以上の例えば病態を抑止するものは出ていません。

今回の発表では

TDP-43の正しい役割を阻害する機序の一端が見えたもののようです。それはニューレキシン１という分子の働きでした。このニューレキシン１が正常に働くようにすれば病状の悪化を止められるのかもしれないという考えが起こります。

研究の成果

ニューロンでのみTDP-43の機能を欠損させたマウス（ノックアウトマウス）の脳を調べるとニューロンの軸索を取り囲む髄鞘が少なくなっていた。軸索はニューロンからの電気信号を伝える電線のような役割で、髄鞘は軸索を包む膜であり、その役割は信号転送のスピードアップだ。なぜ髄鞘が減少しているか？ノックアウトマウスの中からの減少している物質をみるとニューレキシン１という分子が特定された。この細胞接着分子という物質は主に軸索側に存在しシナプス形成、成熟、機能維持や軸索の髄鞘化を制御している。TDP-43はニューレキシン１という分子を作れというメッセンジャーRNA( mRNA)を安定して供給する役割を持っているのでTDP-43が異常化してmRNAの供給が細ったのだと推測できる。このことはノックアウトマウスにニューレキシン１をhp重した実験で骨髄が有意に回復したことで確認され、さらにはマウスの海馬（脳の側頭葉内側にあり、短期記憶を長期記憶に変える役割を持つ）にも補充することで記憶障害の改善も確認された。また、ALS患者の剖検脳や脊髄の観察から、変性したミューロンではニューレキシン１の発現低下も観察できた。

詳しくは図表も含めたリンクをご覧ください。

https://www.setsunan.ac.jp/news/detail/8179

2025年2月25日　報告者　永澤　清＠P-ALS